切替フロントの分子基盤と設計原理

Nature Communications volume 14、記事番号: 4056 (2023) この記事を引用

969 アクセス

7 オルトメトリック

メトリクスの詳細

細胞移動中、前後極性は時空間的に調節されます。 ただし、規制相互作用の根本的な設計は異なります。 棒状ミクソコッカス・ザンサス細胞では、空間トグルスイッチが前後極性を動的に制御します。 極性モジュールは、小型 GTPase MglA の前極局在化を保証することにより、前後極性を確立します。 逆に、Frz 化学感覚システムは極性モジュールに作用することにより、極性反転を引き起こします。 MglA の局在は、未知の機構により極に非対称に局在する RomR/RomX GEF および MglB/RomY GAP 複合体に依存します。 今回我々は、RomRとMglBおよびMglCロードブロッキングドメインタンパク質がRomR/MglC/MglB複合体を形成することで正のフィードバックを生成し、それによってMglAに対して非許容的な高いGAP活性を持つ後極を確立することを示す。 先頭の MglA は、RomR/MglC/MglB の正のフィードバックをアロステリックに破壊する負のフィードバックに関与し、この極での GAP 活性が確実に低くなります。 これらの発見により、前後極性を切り替え可能なシステムの設計原理が解明されました。

細胞空間内でタンパク質が非対称に局在する細胞極性は遍在しており、成長や運動性を含む多くの細胞機能の基礎となっています1、2、3。 それにもかかわらず、極性が局所的なタンパク質間相互作用から細胞スケールでどのように現れるのか、またそれがどのように動的に制御されるのかはほとんどわかっていません。 極性レギュレータは、多くの場合、正のフィードバック、負のフィードバック、および/または相互抑制を含むネットワークを生成するために接続されます2、4、5、6、7。 転写制御においては、制御回路の異なる設計が機能的に同等の結果をもたらす可能性があることが十分に確立されており、例えば、ダブルネガティブ制御はダブルポジティブ制御と機能的に同等である8。 同様に、機能的に同等の結果をもたらす極性制御ネットワークは異なる設計を持つ可能性があり、なぜ特定のネットワーク設計が選択されたのかという疑問が生じます。

極性制御システムで繰り返されるテーマは、活性 GTP 結合型の低分子 GTPase が細胞内の単一位置に局在することです 6、7、9、10、11、12。 次に、GTPase は下流のエフェクターと相互作用して、特定の応答を実装します。 これらの GTPase は、不活性な GDP 結合構造と活性な GTP 結合構造の間を切り替える分子スイッチです13。 活性化/非活性化サイクルは、GDP から GTP への交換を促進する同族のグアニンヌクレオチド交換因子 (GEF) と、固有の低い GTPase 活性を刺激する GTPase 活性化タンパク質 (GAP) によって制御されます。 実験的および理論的によく研究された 2 つのシステムは、異なる設計の極性制御ネットワークがどのように同等の結果をもたらすかを示しています。 小型GTPアーゼRsr1を欠くサッカロミセス・セレビシエでは、単一芽部位の位置は、GTPアーゼCdc42が膜上で自発的に単一クラスターを形成する場所に依存する。 責任ある規制ネットワークは、Cdc424,9 に直接関与する少なくとも 1 つの正のフィードバックを中心としています。 簡単に説明すると、Cdc42-GTP は膜上に自発的にクラスターを形成し、GEF Cdc249 を含む複合体を補充します。 Cdc24 は追加の Cdc42 を活性化するため、Cdc24 の動員により追加の Cdc42-GTP の蓄積が刺激され、正のフィードバックが閉じられます 9。 Cdc42 GAP は Cdc42 クラスターの成長を阻害し、負のフィードバックの一部である可能性があります 9、15、16。 別のシステムでは、細菌ミクソコッカス・ザンサスの棒状細胞の一方向の移動は、先頭の前極での GTPase MglA の局在に依存します。 この場合、正のフィードバックには MglA は関与せず、むしろ GAP MglB と RomR 足場が関与します 17。 最終的に、これら 2 つのタンパク質は、高い GAP 活性を持つ後部の遅行極を確立し、反対側の極のみが MglA-GTP17 を動員できるようになります。 したがって、両方のシステムが単一の Cdc42/MglA クラスターを生成します。 ここでは、M. xanthus における極性確立の機構的基盤と、Cdc42 クラスター形成を引き起こす回路と比較して、基礎となるネットワークによって与えられる機能的特性に焦点を当てます。